BRITISH MEDICAL JOURNAL / IL J’ACCUSE CONTRO l’OK DELLA STATUNITENSE FDA AL VACCINO PFIZER

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Una decisione tutta ‘politica’, espressione diretta della volontà della Casa Bianca, quella presa della ‘Federal Drug Administration’ sulla definitiva autorizzazione al vaccino targato Pfizer: senza un processo di discussione trasparente e senza consultare, come di prassi, il suo comitato consultivo formato da esperti di fama. E senza i necessari test di valutazione.

Una procedura abnorme e del tutto anomala.

E’ durissimo il j’accuse non lanciato da un tabloid sensazionalistico, ma nientemeno che dall’autorevole ‘British Medical Journal’, che nel giro di poche ore pubblica due interventi, uno più duro dell’altro. E il secondo è addirittura firmato da Peter Doshi, ricercatore alla University of Maryland School of Pharmacy e senior editor dello stesso BMJ.

Peter Doshi

Ne vengono fuori davvero di tutti i colori, nelle due accurate ‘diagnosi’. Ricostruendo, nei minimi dettagli, un quadro di omissioni & opacità da brividi, in totale dispregio dei diritti alla salute dei cittadini e, invece, in reverente ossequio ai voleri di Big Pharma e soprattutto delle attuali star dei vaccini: l’americana Pfizer, of course, in pole position.

Circostanza che emerge, con palmare evidenza, in un passaggio del testo: quando cioè viene rammentato che “l’ex commissario della FDA, Scott Gottlieb, fa parte del consiglio d’amministrazione di Pfizer”. Oggi, non dieci anni fa.

Un conflitto d’interessi alto come un grattacielo!

In basso potete leggere i due testi appena pubblicati dal BMJ, sia tradotti in italiano che in lingua originale.

Ecco, in rapida sintesi, il cuore della querelle.

 

BASTANO APPENA 6 MESI DI TEST !

In fretta e furia, pochi giorni fa, la solitamente rigidissima FDA s’è dimostrata più che mai flessibile, accomodante, morbidissima, tanto da non ritenere necessario convocare il suo “comitato consultivo” per valutare l’andamento dei vaccini e, soprattutto, dei test, la vera chiave per ottenere la consacrazione stessa dei vaccini (in questo caso stiamo parlando di quello prodotto da Pfizer-BionTech).

Per pronunciarsi, quindi, la FDA ha ritenuto sufficienti i dati raccolti in appena sei mesi di sperimentazione: rinnegando tutto quanto promesso, ossia che i test sarebbero terminati addirittura fra un anno e mezzo, dicembre 2023.

Come è stato mai possibile bypassare tempi & regole? Fregarsene di ben precisi protocolli e normative? Ragioni politiche, una Ragion di Stato che ha prevalso su tutto, come viene messo nero su bianco, senza tentennamenti, dal BMJ: “Con il governo degli Stati Uniti che ha indicato questa settimana che prevede di iniziare a rendere ampiamente disponibili i richiami per i vaccini già il prossimo mese, gli esperti (della FDA, ndr) hanno affermato che la decisione di non incontrarsi (nel comitato consultivo, ndr) per discutere i dati è stata guidata dalla politica.

Più chiari di così!

Sottolinea Kim Witczak, che rappresenta i consumatori all’interno del comitato consultivo e ha firmato con una trentina di scienziati la espressa (e inascoltata) richiesta alla FDA di astenersi quest’anno dall’approvare in via definitiva qualsiasi vaccino anti covid per raccogliere una maggior mole di dati: “E’ preoccupante che la piena approvazione si basi su dati di 6 mesi, nonostante gli studi clinici siano stati programmati per 2 anni. Non esiste un gruppo di controllo dopo che Pfizer ha offerto il prodotto ai partecipanti al placebo prima che le prove fossero completate”.

 

IL DISASTRO SCIENTIFICO

Ha avuto la vista lunga, e anticipato quanto sarebbe successo, Andrea Capocci, che sul Manifesto alla vigilia di Natale 2020 così scriveva: “Dopo l’approvazione dei vaccini prodotti dalla Pfizer/BionTech e da Moderna (quest’ultima per ora solo negli Stati Uniti), c’è il rischio che i trial clinici finiscano anzitempo, impedendo di raccogliere informazioni preziose sull’efficacia e sulla sicurezza dei vaccini. E’ quanto è emerso nei giorni scorsi dai colloqui tra gli esperti dell’agenzia statunitense Food and Drug Administration e le aziende produttrici”.

Andrea Capocci

Il campanello d’allarme, quindi, squilla già a dicembre dell’anno scorso.

Continua Capocci: “Le autorizzazioni di emergenza accordate finora sono basate su due mesi di raccolta dati. I trial, in cui si raccolgono dati somministrando il vaccino e un placebo di controllo a migliaia di volontari, dovrebbero però continuare ancora per molto tempo. Nel caso della Pfizer, fino al 2023. Ma non è detto che ciò avvenga. Infatti, dopo le autorizzazioni ai vaccini e l’inizio delle campagne di somministrazione, i volontari che si sono prestati alla sperimentazione chiederanno probabilmente di uscire dalla sperimentazione per vaccinarsi, soprattutto nelle fasce di età più a rischio. Secondo i documenti pubblicati dalla FDA, la stessa Moderna proporrà al vaccinazione ai volontari 1-2 settimane dopo l’autorizzazione”.

E conclude: “Dal punto di vista scientifico sarebbe un disastro. Senza il placebo, mancherebbe il termine di paragone per valutare l’efficacia a lungo termine e le possibili reazioni avverse, portando all’interruzione degli studi”.

Proprio quanto – incredibilmente – è successo.

Senza che la FDA abbia mosso un dito.

Senza che sia minimamente intervenuta per sollecitare il prosieguo dei test: anzi, fregandosene altamente e impedendo al comitato consultivo – che aveva tutta una serie di osservazioni e di sostanziali rilievi da avanzare – di riunirsi.

Proprio quanto descrive il BMJ nei due editoriali, in particolare quello firmato da Peter Doshi, che pone sul piatto una sfilza di temi ai quali la FDA non potrà non rispondere, pena la perdita di ogni credibilità. Tanto più grave negli States, dove fino ad oggi è sempre stata (o almeno è sembrata essere) un severo controllore sul fronte della salute, a tutela dei cittadini. Mentre ora ha fatto una letterale inversione a U, curando unicamente gli interessi di Big Pharma.

E del potere politico, della Casa Bianca, che in questo momento si trova a dover fronteggiare due autentici tsunami: la totale perdita di credibilità per il caso Afghanistan, e la probabile prossima perdita di credibilità per le indebite pressioni esercitate sulla stessa FDA sul fronte dei vaccini.

Un doppio colpo da KO.

 

Di seguito, ecco i due articoli del ‘British Medical Journal’.

Come dicevamo, sia in versione originale che nella traduzione in italiano.

 

 

 

Covid-19: FDA pronta a concedere la piena approvazione al vaccino Pfizer senza discussione pubblica dei dati

BMJ 2021 ; 374 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n2086 (pubblicato il 20 agosto 2021)Cita questo come: BMJ 2021;374:n2086

I sostenitori della trasparenza hanno criticato la decisione della Food and Drug Administration (FDA) statunitense di non tenere una riunione formale del comitato consultivo per discutere la domanda di Pfizer per la piena approvazione del suo vaccino contro il covid-19.

L’anno scorso la FDA ha dichiarato di essere “impegnata a utilizzare un comitato consultivo composto da esperti indipendenti per garantire che le deliberazioni sull’autorizzazione o la concessione di licenze siano trasparenti per il pubblico”. 1 Ma in una dichiarazione, la FDA ha dichiarato al BMJ di non ritenere necessario un incontro prima della prevista concessione della piena approvazione.

“La FDA ha tenuto numerose riunioni del suo comitato consultivo sui vaccini e sui prodotti biologici correlati (VRBPAC) relative ai vaccini covid-19, tra cui una riunione del 22 ottobre 2020 2 per discutere, in generale, lo sviluppo, l’autorizzazione e la concessione di licenze di covid-19 vaccini”, ha detto un portavoce della FDA.

“La FDA ha anche tenuto riunioni del VRBPAC su tutti e tre i vaccini covid-19 autorizzati per l’uso di emergenza e non crede che sia necessario un incontro relativo a questa domanda di licenza biologica”.

Il portavoce ha aggiunto: “Il vaccino contro il covid-19 di Pfizer BioNTech è stato discusso alla riunione VRBPAC del 10 dicembre 2020. 3 Se l’agenzia avesse avuto domande o dubbi che richiedessero il contributo dei membri del comitato consultivo, avremmo programmato un incontro per discutere”.

Il vaccino è già stato distribuito a milioni di americani attraverso un’autorizzazione all’uso di emergenza. Le aziende in genere richiedono l’approvazione completa dopo che è trascorso un periodo più lungo in modo che siano disponibili più dati per la revisione.

Ma con il governo degli Stati Uniti che ha indicato questa settimana che prevede di iniziare a rendere ampiamente disponibili i colpi di richiamo il mese prossimo, gli esperti hanno affermato che la decisione di non incontrarsi per discutere i dati è stata guidata dalla politica.

 

Controllo dei dati

Kim Witczak, un sostenitore della sicurezza dei farmaci che funge da rappresentante dei consumatori nel comitato consultivo per i farmaci psicofarmacologici della FDA, 4 ha affermato che la decisione ha rimosso un importante meccanismo per l’esame dei dati.

“Questi incontri pubblici sono indispensabili per costruire fiducia e sicurezza, soprattutto quando i vaccini sono arrivati ​​sul mercato alla velocità della luce con l’autorizzazione all’uso di emergenza”, ha affermato. “Il pubblico merita un processo trasparente, soprattutto perché la richiesta di incentivi e mandati è in rapido aumento. Questi incontri offrono una piattaforma in cui è possibile porre domande, affrontare i problemi e analizzare i dati prima dell’approvazione”.

Witczak è uno degli oltre 30 firmatari di una petizione dei cittadini 5 che chiede alla FDA di astenersi dall’approvare completamente qualsiasi vaccino contro il covid-19 quest’anno per raccogliere più dati. Ha avvertito che senza un incontro “non abbiamo idea di come siano i dati”.

“È già preoccupante che la piena approvazione si basi su dati di 6 mesi nonostante gli studi clinici progettati per due anni”, ha affermato. “Non esiste un gruppo di controllo dopo che Pfizer ha offerto il prodotto ai partecipanti al placebo prima che le prove fossero completate.

“La piena approvazione dei vaccini contro il covid-19 deve essere fatta in un forum pubblico aperto affinché tutti possano vederli. Potrebbe costituire un precedente di standard ridotti per le future approvazioni dei vaccini”.

 

Discussione pubblica

Diana Zuckerman, presidente del National Center for Health Research, che ha anche parlato ai recenti incontri del VRBPAC, ha dichiarato al BMJ : “È ovvio che la FDA non ha intenzione di ascoltare l’opinione di nessun altro. Ma se prendi decisioni a porte chiuse, può alimentare esitazione. È importante avere una discussione pubblica su che tipo di dati ci sono e quali sono le limitazioni. Quando pensiamo al rischio rispetto al beneficio, dobbiamo saperlo”.

Joshua Sharfstein, vice preside per la pratica della salute pubblica e l’impegno della comunità presso la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health ed ex vice commissario della FDA durante l’amministrazione Obama, ha affermato che le riunioni del comitato consultivo sono state più di un semplice modo per ricevere input scientifici da esperti esterni. “È anche un’opportunità per educare il pubblico sull’importante lavoro che la FDA ha svolto esaminando un’enorme quantità di dati su un prodotto”, ha detto al BMJ. “È un’opportunità per porre domande e rispondere, creando fiducia nel pubblico.

“Se non ci sono riunioni del comitato consultivo prima della concessione della licenza, la FDA dovrebbe prendere in considerazione l’adozione di ulteriori misure per spiegare al pubblico le basi delle sue decisioni”.

Il 18 agosto, prima della notizia che la FDA non avrebbe tenuto una riunione formale del comitato, il presidente della Infectious Diseases Society of America Barbara Alexander ha elogiato l’impatto delle riunioni VRBPAC come “una parte critica e necessaria” del processo di valutazione se somministrare dosi di richiamo.

 

 

 

IL TESTO ORIGINALE

Covid-19: FDA set to grant full approval to Pfizer vaccine without public discussion of data

BMJ 2021; 374 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n2086 (Published 20 August 2021)Cite this as: BMJ 2021;374:n2086

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Linked Opinion

Does the FDA think these data justify the first full approval of a covid-19 vaccine?

  1. Gareth Iacobucci

Author affiliations

Transparency advocates have criticised the US Food and Drug Administration’s (FDA) decision not to hold a formal advisory committee meeting to discuss Pfizer’s application for full approval of its covid-19 vaccine.

Last year the FDA said it was “committed to use an advisory committee composed of independent experts to ensure deliberations about authorisation or licensure are transparent for the public.”1 But in a statement, the FDA told The BMJ that it did not believe a meeting was necessary ahead of the expected granting of full approval.

“The FDA has held numerous meetings of its Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC) related to covid-19 vaccines, including a 22 October 20202 meeting to discuss, in general, the development, authorisation, and licensure of covid-19 vaccines,” an FDA spokesperson said.

“The FDA also has held meetings of the VRBPAC on all three covid-19 vaccines authorised for emergency use and does not believe a meeting is needed related to this biologics license application.”

The spokesperson added, “The Pfizer BioNTech covid-19 vaccine was discussed at the VRBPAC meeting on 10 December 2020.3 If the agency had any questions or concerns that required input from the advisory committee members we would have scheduled a meeting to discuss.”

The vaccine has already been rolled out to millions of Americans through an emergency use authorisation. Companies typically apply for full approval after a longer period has elapsed so that more data are available for review.

But with the US government indicating this week that it plans to start making booster shots widely available next month, experts said the decision not to meet to discuss the data was politically driven.

 

Data scrutiny

Kim Witczak, a drug safety advocate who serves as a consumer representative on the FDA’s Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee,4 said the decision removed an important mechanism for scrutinising the data.

“These public meetings are imperative in building trust and confidence especially when the vaccines came to market at lightning speed under emergency use authorisation,” she said. “The public deserves a transparent process, especially as the call for boosters and mandates are rapidly increasing. These meetings offer a platform where questions can be raised, problems tackled, and data scrutinised in advance of an approval.”

Witczak is one of the more than 30 signatories of a citizen petition5 calling on the FDA to refrain from fully approving any covid-19 vaccine this year to gather more data. She warned that without a meeting “we have no idea what the data looks like.”

“It is already concerning that full approval is being based on 6 months’ worth of data despite the clinical trials designed for two years,” she said. “There is no control group after Pfizer offered the product to placebo participants before the trials were completed.

“Full approval of covid-19 vaccines must be done in an open public forum for all to see. It could set a precedent of lowered standards for future vaccine approvals.”

 

Public discussion

Diana Zuckerman, president of the National Center for Health Research, who has also spoken at recent VRBPAC meetings, told The BMJ, “It’s obvious that the FDA has no intention of hearing anyone else’s opinion. But if you make decisions behind closed doors it can feed into hesitancy. It’s important to have a public discussion about what kind of data are there and what the limitations are. As we think about risk versus benefit, we need to know.”

Joshua Sharfstein, vice dean for public health practice and community engagement at the Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health and former FDA deputy commissioner during the Obama administration, said that advisory committee meetings were more than just a way of receiving scientific input from outside experts. “It’s also an opportunity to educate the public about the important work that the FDA has done reviewing an enormous amount of data about a product,” he told The BMJ. “It’s a chance for questions to be asked and answered, building public confidence.

“If there are no advisory committee meetings prior to licensure, the FDA should consider taking extra steps to explain the basis of its decisions to the public.”

On 18 August, before the news that the FDA would not be holding a formal committee meeting, the president of the Infectious Diseases Society of America Barbara Alexander praised the impact of the VRBPAC meetings as “a critical and necessary part” of the process for assessing whether to give booster doses.6

 

Footnotes

  • Correction: We amended the reference list on 20 August 2021 to replace reference 5.

This article is made freely available for use in accordance with BMJ’s website terms and conditions for the duration of the covid-19 pandemic or until otherwise determined by BMJ. You may use, download and print the article for any lawful, non-commercial purpose (including text and data mining) provided that all copyright notices and trade marks are retained.

https://bmj.com/coronavirus/usage

References

 

 

 

 

 

 

La FDA pensa che questi dati giustifichino la prima piena approvazione di un vaccino contro il covid-19?

La FDA dovrebbe richiedere studi adeguati e controllati con follow-up a lungo termine e rendere i dati disponibili pubblicamente, prima di concedere la piena approvazione ai vaccini covid-19, afferma Peter Doshi

Il 28 luglio 2021, Pfizer e BioNTech hanno pubblicato risultati aggiornati per la loro sperimentazione di fase 3 sul vaccino covid-19 in corso. La prestampa è arrivata quasi un anno dopo l’inizio della sperimentazione storica e quasi quattro mesi da quando le aziende hanno annunciato stime di efficacia del vaccino “fino a sei mesi”.

Ma qui non troverai dati di follow-up a 10 mesi. Sebbene la prestampa sia nuova, i risultati che contiene non sono particolarmente aggiornati. In effetti, il documento si basa sulla stessa data di cut-off dei dati (13 marzo 2021) del comunicato stampa del 1 aprile e il suo risultato di efficacia principale è identico: 91,3% (95% CI da 89,0 a 93,2) efficacia del vaccino contro il covid sintomatico -19 fino a “fino a sei mesi di follow-up”.

La prestampa di 20 pagine è importante perché rappresenta il resoconto pubblico più dettagliato dei dati di prova chiave presentati da Pfizer alla ricerca della prima “approvazione completa” al mondo di un vaccino contro il coronavirus da parte della Food and Drug Administration. Merita un attento esame.

 

L’elefante chiamato “immunità calante”

Dalla fine dell’anno scorso, abbiamo sentito dire che i vaccini di Pfizer e Moderna sono “efficaci al 95%” con un’efficacia ancora maggiore contro le malattie gravi ( “efficaci al 100%”, ha affermato Moderna).

Qualunque cosa si pensi alle affermazioni “Efficace al 95%” (i miei pensieri sono qui ), anche i commentatori più entusiasti hanno riconosciuto che misurare l’efficacia del vaccino due mesi dopo la somministrazione dice poco su quanto durerà l’immunità indotta dal vaccino. “Guarderemo molto attentamente alla durata della protezione” , ha dichiarato lo scorso dicembre al comitato consultivo della FDA il vicepresidente senior di Pfizer William Gruber , autore della recente prestampa .

La preoccupazione, ovviamente, era la diminuzione dell’efficacia nel tempo. “L’immunità calante” è un problema noto per i vaccini antinfluenzali , con alcuni studi che mostrano un’efficacia vicina allo zero dopo soli tre mesi, il che significa che un vaccino preso in anticipo potrebbe alla fine non fornire alcuna protezione quando arriva la “stagione influenzale” alcuni mesi dopo. Se l’efficacia del vaccino diminuisce nel tempo, la domanda cruciale diventa quale livello di efficacia fornirà il vaccino quando una persona è effettivamente esposta al virus? A differenza dei vaccini covid, le prestazioni del vaccino antinfluenzale sono sempre state valutate su un’intera stagione, non su un paio di mesi.

E così i recenti rapporti del Ministero della Salute israeliano hanno attirato la mia attenzione. Nel primi di luglio, hanno riferito che l’efficacia contro l’infezione e la malattia sintomatica “è sceso al 64%.” Alla fine di luglio era sceso al 39%, dove Delta è il ceppo dominante. Questo è molto basso. Per il contesto, l’ aspettativa della FDA è di “almeno il 50%” di efficacia per qualsiasi vaccino approvabile.

Ora Israele, che usava quasi esclusivamente il vaccino Pfizer, ha iniziato a somministrare una terza dose di “richiamo” a tutti gli adulti sopra i 40 anni . E a partire dal 20 settembre 2021, gli Stati Uniti prevedono di seguire l’esempio per tutti gli adulti “completamente vaccinati” otto mesi dopo la seconda dose.

 

Delta potrebbe non essere responsabile

Inserisci la prestampa di Pfizer. Dato che un RCT riporta “fino a sei mesi di follow-up”, è degno di nota il fatto che la prova della diminuzione dell’immunità fosse già visibile nei dati entro il cut-off dei dati del 13 marzo 2021.

“Dal suo picco post-dose 2” , scrivono gli autori dello studio , “la VE osservata [efficacia del vaccino] è diminuita”. Dal 96% al 90% (da due mesi a <4 mesi), poi all’84% (IC 95% da 75 a 90) “da quattro mesi al cut-off dei dati”, che, secondo i miei calcoli (vedi nota a piè di pagina fine del pezzo), avvenne circa un mese dopo.

Ma sebbene queste informazioni aggiuntive fossero disponibili per Pfizer ad aprile, non sono state pubblicate fino alla fine di luglio.

Ed è difficile immaginare come la variante Delta possa svolgere un ruolo reale qui, poiché il 77% dei partecipanti alla sperimentazione proveniva dagli Stati Uniti, dove Delta non è stata fondata fino a mesi dopo il cut-off dei dati.

L’efficacia in calo ha il potenziale per essere molto più di un piccolo inconveniente; può cambiare drasticamente il calcolo rischio-beneficio. E qualunque sia la sua causa – proprietà intrinseche del vaccino, circolazione di nuove varianti, una combinazione delle due o qualcos’altro – la linea di fondo è che i vaccini devono essere efficaci.

Fino a quando nuovi studi clinici non dimostreranno che i booster aumentano l’efficacia oltre il 50%, senza aumentare gli eventi avversi gravi, non è chiaro se la serie a 2 dosi soddisfi anche lo standard di approvazione della FDA a sei o nove mesi.

 

La prestampa “sei mesi” basata sul 7% dei partecipanti allo studio che sono rimasti ciechi a sei mesi

Il timepoint di efficacia finale riportato nella prestampa di Pfizer è “da quattro mesi al cut-off dei dati”. L’intervallo di confidenza qui è più ampio rispetto ai precedenti punti temporali perché solo la metà dei partecipanti allo studio (53%) ha raggiunto il traguardo dei quattro mesi e il follow-up medio è di circa 4,4 mesi (vedi nota a piè di pagina).

Tutto questo è successo perché a partire dallo scorso dicembre , Pfizer ha permesso a tutti i partecipanti allo studio di essere formalmente scoperti e ai destinatari del placebo di essere vaccinati. Entro il 13 marzo 2021 (data cut-off), il 93% dei partecipanti allo studio (41.128 su 44.060; Fig 1 ) non era in cieco, entrando ufficialmente nel “follow-up in aperto”. (Idem per Moderna: a metà aprile, il 98% dei destinatari del placebo era stato vaccinato .)

Nonostante il riferimento a “sei mesi di sicurezza ed efficacia” nel titolo del preprint, il documento riporta solo l’efficacia del vaccino “fino a sei mesi”, ma non da sei mesi . Questa non è semantica, in quanto risulta che solo il 7% dei partecipanti allo studio ha effettivamente raggiunto sei mesi di follow-up in cieco (“l’8% dei destinatari di BNT162b2 e il 6% dei destinatari del placebo hanno avuto un follow-up ≥6 mesi dopo la dose 2”. ) Quindi, nonostante questo preprint appaia un anno dopo l’inizio della sperimentazione, non fornisce dati sull’efficacia del vaccino negli ultimi sei mesi, che è il periodo in cui Israele afferma che l’efficacia del vaccino è scesa al 39%.

È difficile immaginare che il <10% dei partecipanti allo studio che è rimasto cieco a sei mesi (che presumibilmente è ulteriormente diminuito dopo il 13 marzo 2021) potrebbe costituire un campione affidabile o valido per produrre ulteriori risultati. E la prestampa non riporta alcun confronto demografico per giustificare analisi future.

 

Malattia grave

Con gli Stati Uniti inondati di notizie sull’aumento dei casi della variante Delta, anche tra i “completamente vaccinati”, il profilo di efficacia del vaccino è in discussione. Ma alcuni commentatori medici stanno consegnando un messaggio ottimista. L’ex commissario della FDA Scott Gottlieb, che fa parte del consiglio di amministrazione di Pfizer, ha dichiarato : “Ricorda, la premessa originale alla base di questi vaccini era [sic] che avrebbero sostanzialmente ridotto il rischio di morte e gravi malattie e ospedalizzazione. E questi erano i dati che sono emersi dagli studi clinici iniziali”.

Tuttavia, gli studi non sono stati progettati per studiare malattie gravi . Nei dati che hanno supportato l’EUA di Pfizer, la società stessa ha caratterizzato i risultati dell’endpoint “grave covid-19” come “prova preliminare”. I numeri dei ricoveri ospedalieri non sono stati riportati e si sono verificati zero decessi per covid-19 .

Nella prestampa, viene riportata un’elevata efficacia contro “covid-19 grave” in base a tutto il tempo di follow-up (un evento nel gruppo vaccinato vs 30 nel placebo), ma il numero di ricoveri ospedalieri non è riportato quindi non lo sappiamo quale, se presente, di questi pazienti era abbastanza malato da richiedere un trattamento ospedaliero. (Nello studio di Moderna, i dati dello scorso anno hanno mostrato che 21 dei 30 casi di “covid-19 grave” non sono stati ricoverati in ospedale; Tabella S14 ).

E sulla prevenzione della morte per covid-19, ci sono troppo pochi dati per trarre conclusioni: un totale di tre decessi correlati al covid-19 (uno sul vaccino, due sul placebo). Ci sono stati 29 decessi totali durante il follow-up in cieco (15 nel braccio del vaccino; 14 nel placebo).

La domanda cruciale, tuttavia, è se l’efficacia in calo osservata nei dati dell’endpoint primario si applichi anche all’efficacia del vaccino contro le malattie gravi. Sfortunatamente, la nuova prestampa di Pfizer non riporta i risultati in un modo che consenta di valutare questa domanda.

 

Approvazione imminente senza trasparenza dei dati o addirittura una riunione del comitato consultivo?

Lo scorso dicembre, con dati limitati, la FDA ha concesso al vaccino di Pfizer un EUA, consentendo l’accesso a tutti gli americani che ne volevano uno. Ha inviato un chiaro messaggio che la FDA potrebbe sia affrontare l’enorme domanda di vaccini senza compromettere la scienza. Una “piena approvazione” potrebbe rimanere un livello elevato.

Ma eccoci qui, con la FDA che, secondo quanto riferito, è sul punto di concedere una licenza di marketing a 13 mesi dall’inizio dello studio cardine di due anni ancora in corso, senza dati riportati oltre il 13 marzo 2021, efficacia poco chiara dopo sei mesi a causa dello smascheramento, prove di protezione in calo indipendentemente dalla variante Delta e segnalazione limitata dei dati di sicurezza. (I rapporti prestampati “diminuzione dell’appetito, letargia, astenia, malessere, sudorazione notturna e iperidrosi erano nuovi eventi avversi attribuibili a BNT162b2 non precedentemente identificati nei rapporti precedenti”, ma non forniscono tabelle di dati che mostrino la frequenza di questi o altri eventi avversi .)

Non aiuta le cose che la FDA ora dica che non convocherà il suo comitato consultivo per discutere i dati prima di approvare il vaccino di Pfizer. (Lo scorso agosto, per affrontare l’esitazione del vaccino, l’agenzia si era ” impegnata a utilizzare un comitato consultivo composto da esperti indipendenti per garantire che le deliberazioni sull’autorizzazione o sulla concessione di licenze fossero trasparenti per il pubblico.”)

Prima della prestampa, la mia opinione, insieme a un gruppo di circa 30 medici, scienziati e sostenitori dei pazienti, era che c’erano semplicemente troppe domande aperte su tutti i vaccini covid-19 per supportare l’approvazione di uno quest’anno. La prestampa, purtroppo, ha affrontato pochissime di queste domande aperte e ne ha sollevate di nuove.

Ribadisco il nostro appello : “rallenta e fai la scienza giusta: non c’è motivo legittimo per affrettarsi a concedere una licenza a un vaccino contro il coronavirus”.

La FDA dovrebbe chiedere alle aziende di completare il follow-up di due anni, come originariamente previsto (anche senza un gruppo placebo, si può ancora imparare molto sulla sicurezza). Dovrebbero richiedere studi adeguati e controllati che utilizzino i risultati dei pazienti nella popolazione ormai consistente di persone che si sono riprese dal covid. E le autorità di regolamentazione dovrebbero rafforzare la fiducia del pubblico contribuendo a garantire che tutti possano accedere ai dati sottostanti .

Peter Doshi , redattore capo del BMJ.

Interessi in competizione: ho aiutato a organizzare la Coalition Advocating for Adequately Licensed Medicines (CAALM), che ha formalmente presentato una petizione alla FDA per astenersi dall’approvare completamente qualsiasi vaccino contro il covid-19 quest’anno (docket FDA-2021-P-0786 ). Un elenco completo degli interessi concorrenti è disponibile qui .

Provenienza: su commissione; revisione paritaria esterna.

Nota a piè di pagina: i calcoli in questo articolo sono i seguenti. “Circa 1 mese” nell’ultimo mese 4 si basa sull’ultima riga della Fig 2 nella prestampa: 1030/12670*12 = 0,98 mesi (gruppo vaccino) e 895/11802*12 = 0,91 mesi (gruppo placebo). Il “53%” si basa sulla Fig 2: (12670+11802)/(23040+23037). “4,4 mesi” si basa sulla media di 8412/22505*12 = 4,5 (vaccino) e 8124/22434*12 = 4,3 (placebo) nella Fig 2.

 

 

IL TESTO ORIGINALE

Does the FDA think these data justify the first full approval of a covid-19 vaccine?

The FDA should demand adequate, controlled studies with long term follow up, and make data publicly available, before granting full approval to covid-19 vaccines, says Peter Doshi

On 28 July 2021, Pfizer and BioNTech posted updated results for their ongoing phase 3 covid-19 vaccine trial. The preprint came almost a year to the day after the historical trial commenced, and nearly four months since the companies announced vaccine efficacy estimates “up to six months.”

But you won’t find 10 month follow-up data here. While the preprint is new, the results it contains aren’t particularly up to date. In fact, the paper is based on the same data cut-off date (13 March 2021) as the 1 April press release, and its topline efficacy result is identical: 91.3% (95% CI 89.0 to 93.2) vaccine efficacy against symptomatic covid-19 through “up to six months of follow-up.”

The 20 page preprint matters because it represents the most detailed public account of the pivotal trial data Pfizer submitted in pursuit of the world’s first “full approval” of a coronavirus vaccine from the Food and Drug Administration. It deserves careful scrutiny.

The elephant named “waning immunity”

Since late last year, we’ve heard that Pfizer and Moderna’s vaccines are “95% effective” with even greater efficacy against severe disease (“100% effective,” Moderna said).

Whatever one thinks about the “95% effective” claims (my thoughts are here), even the most enthusiastic commentators have acknowledged that measuring vaccine efficacy two months after dosing says little about just how long vaccine-induced immunity will last. “We’re going to be looking very intently at the durability of protection,” Pfizer senior vice president William Gruber, an author on the recent preprint, told the FDA’s advisory committee last December.

The concern, of course, was decreased efficacy over time. “Waning immunity” is a known problem for influenza vaccines, with some studies showing near zero effectiveness after just three months, meaning a vaccine taken early may ultimately provide no protection by the time “flu season” arrives some months later. If vaccine efficacy wanes over time, the crucial question becomes what level of effectiveness will the vaccine provide when a person is actually exposed to the virus? Unlike covid vaccines, influenza vaccine performance has always been judged over a full season, not a couple months.

And so the recent reports from Israel’s Ministry of Health caught my eye. In early July, they reported that efficacy against infection and symptomatic disease “fell to 64%.” By late July it had fallen to 39% where Delta is the dominant strain. This is very low. For context, the FDA’s expectation is of “at least 50%” efficacy for any approvable vaccine.

Now Israel, which almost exclusively used Pfizer vaccine, has begun administering a third “booster” dose to all adults over 40. And starting 20 September 2021, the US plans to follow suit for all “fully vaccinated” adults eight months past their second dose.

Delta may not be responsible

Enter Pfizer’s preprint. As an RCT reporting “up to six months of follow-up,” it is notable that evidence of waning immunity was already visible in the data by the 13 March 2021 data cut-off.

“From its peak post-dose 2,” the study authors write, “observed VE [vaccine efficacy] declined.” From 96% to 90% (from two months to <4 months), then to 84% (95% CI 75 to 90) “from four months to the data cut-off,” which, by my calculation (see footnote at the end of the piece), was about one month later.

But although this additional information was available to Pfizer in April, it was not published until the end of July.

And it’s hard to imagine how the Delta variant could play a real role here, for 77% of trial participants were from the United States, where Delta was not established until months after data cut-off.

Waning efficacy has the potential to be far more than a minor inconvenience; it can dramatically change the risk-benefit calculus. And whatever its cause—intrinsic properties of the vaccine, the circulation of new variants, some combination of the two, or something else—the bottom line is that vaccines need to be effective.

Until new clinical trials demonstrate that boosters increase efficacy above 50%, without increasing serious adverse events, it is unclear whether the 2-dose series would even meet the FDA’s approval standard at six or nine months.

The “six month” preprint based on the 7% of trial participants who remained blinded at six months

The final efficacy timepoint reported in Pfizer’s preprint is “from four months to the data cut-off.” The confidence interval here is wider than earlier time points because only half of trial participants (53%) made it to the four month mark, and mean follow-up is around 4.4 months (see footnote).

This all happened because starting last December, Pfizer allowed all trial participants to be formally unblinded, and placebo recipients to get vaccinated. By 13 March 2021 (data cut-off), 93% of trial participants (41,128 of 44,060; Fig 1) were unblinded, officially entering “open-label followup.” (Ditto for Moderna: by mid April, 98% of placebo recipients had been vaccinated.)

Despite the reference to “six month safety and efficacy” in the preprint’s title, the paper only reports on vaccine efficacy “up to six months,” but not from six months. This is not semantics, as it turns out only 7% of trial participants actually reached six months of blinded follow-up (“8% of BNT162b2 recipients and 6% of placebo recipients had ≥6 months follow-up post-dose 2.”) So despite this preprint appearing a year after the trial began, it provides no data on vaccine efficacy past six months, which is the period Israel says vaccine efficacy has dropped to 39%.

It is hard to imagine that the <10% of trial participants who remained blinded at six months (which presumably further dwindled after 13 March 2021) could constitute a reliable or valid sample to produce further findings. And the preprint does not report any demographic comparisons to justify future analyses.

Severe disease

With the US awash in news about rising cases of the Delta variant, including among the “fully vaccinated,” the vaccine’s efficacy profile is in question. But some medical commentators are delivering an upbeat message. Former FDA commissioner Scott Gottlieb, who is on Pfizer’s board, said: “Remember, the original premise behind these vaccines were [sic] that they would substantially reduce the risk of death and severe disease and hospitalization. And that was the data that came out of the initial clinical trials.”

Yet, the trials were not designed to study severe disease. In the data that supported Pfizer’s EUA, the company itself characterized the “severe covid-19” endpoint results as “preliminary evidence.” Hospital admission numbers were not reported, and zero covid-19 deaths occurred.

In the preprint, high efficacy against “severe covid-19” is reported based on all follow-up time (one event in the vaccinated group vs 30 in placebo), but the number of hospital admissions is not reported so we don’t know which, if any, of these patients were ill enough to require hospital treatment. (In Moderna’s trial, data last year showed that 21 of 30 “severe covid-19” cases were not admitted to hospital; Table S14).

And on preventing death from covid-19, there are too few data to draw conclusions—a total of three covid-19 related deaths (one on vaccine, two on placebo). There were 29 total deaths during blinded follow-up (15 in the vaccine arm; 14 in placebo).

The crucial question, however, is whether the waning efficacy seen in the primary endpoint data also applies to the vaccine’s efficacy against severe disease. Unfortunately, Pfizer’s new preprint does not report the results in a way that allows for evaluating this question.

Approval imminent without data transparency, or even an advisory committee meeting?

Last December, with limited data, the FDA granted Pfizer’s vaccine an EUA, enabling access to all Americans who wanted one. It sent a clear message that the FDA could both address the enormous demand for vaccines without compromising on the science. A “full approval” could remain a high bar.

But here we are, with FDA reportedly on the verge of granting a marketing license 13 months into the still ongoing, two year pivotal trial, with no reported data past 13 March 2021, unclear efficacy after six months due to unblinding, evidence of waning protection irrespective of the Delta variant, and limited reporting of safety data. (The preprint reports “decreased appetite, lethargy, asthenia, malaise, night sweats, and hyperhidrosis were new adverse events attributable to BNT162b2 not previously identified in earlier reports,” but provides no data tables showing the frequency of these, or other, adverse events.)

It’s not helping matters that FDA now says it won’t convene its advisory committee to discuss the data ahead of approving Pfizer’s vaccine. (Last August, to address vaccine hesitancy, the agency had “committed to use an advisory committee composed of independent experts to ensure deliberations about authorization or licensure are transparent for the public.”)

Prior to the preprint, my view, along with a group of around 30 clinicians, scientists, and patient advocates, was that there were simply too many open questions about all covid-19 vaccines to support approving any this year. The preprint has, unfortunately, addressed very few of those open questions, and has raised some new ones.

I reiterate our call: “slow down and get the science right—there is no legitimate reason to hurry to grant a license to a coronavirus vaccine.”

FDA should be demanding that the companies complete the two year follow-up, as originally planned (even without a placebo group, much can still be learned about safety). They should demand adequate, controlled studies using patient outcomes in the now substantial population of people who have recovered from covid. And regulators should bolster public trust by helping ensure that everyone can access the underlying data.

 

Peter Doshi, senior editor, The BMJ.

Competing interests: I helped organize the Coalition Advocating for Adequately Licensed Medicines (CAALM), which has formally petitioned the FDA to refrain from fully approving any covid-19 vaccine this year (docket FDA-2021-P-0786). A full list of competing interests is available here.

Provenance: commissioned; externally peer-reviewed.

Footnote: Calculations in this article are as follows. “About 1 month” past month 4 is based on the final row of Fig 2 in the preprint: 1030/12670*12 = 0.98 months (vaccine group) and 895/11802*12 = 0.91 months (placebo group). “53%” is based on Fig 2: (12670+11802)/(23040+23037). “4.4 months” is based on the average of 8412/22505*12 = 4.5 (vaccine) and 8124/22434*12 = 4.3 (placebo) in Fig 2.

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